Dược động học là gì? Các công bố khoa học về Dược động học

Một phương pháp sinh lý học đã được phát triển, nhận ra rằng dòng máu qua gan, hoạt động của quá trình loại bỏ tổng thể (độ thanh thải nội tại), sự gắn kết thuốc trong máu và cấu trúc giải phẫu của tuần hoàn gan là những yếu tố sinh học chính quyết định đến việc làm sạch thuốc trong gan. Phương pháp này cho phép dự đoán định lượng cả mối quan hệ nồng độ/thời gian thuốc tự do và tổng nồng độ thuốc trong máu sau khi tiêm tĩnh mạch và uống, cũng như bất kỳ thay đổi nào có thể xảy ra do sự thay đổi của các tham số sinh học nói trên. Những xem xét này đã dẫn đến một phân loại sự chuyển hóa của thuốc dựa trên tỷ lệ loại bỏ ở gan. Phân loại đề xuất này cho phép dự đoán và diễn giải các tác động của sự khác biệt cá nhân trong hoạt động chuyển hóa thuốc, đường sử dụng, tương tác dược động học và trạng thái bệnh tật lên sự loại bỏ thuốc ở gan.

Trong bối cảnh ngày càng xuất hiện nhiều tác nhân vi khuẩn Gram âm kháng đa kháng sinh và sự thiếu hụt các thuốc mới để điều trị các nhiễm trùng này, colistin (được sử dụng dưới dạng tiền dược không hoạt động là colistin methanesulfonate [CMS]) đã nổi lên như một lựa chọn điều trị, đặc biệt cho các bệnh nhân nặng. Có rất ít dữ liệu dược động học (PK) sẵn có để hướng dẫn liều lượng cho bệnh nhân nặng, bao gồm cả những bệnh nhân đang điều trị thay thế thận. Trong một nghiên cứu đang tiến hành phát triển mô hình PK dân số cho CMS và colistin, đến nay đã có 105 bệnh nhân được nghiên cứu; bao gồm 12 bệnh nhân chạy thận nhân tạo và 4 bệnh nhân đang điều trị thay thế thận liên tục. Đối với các bệnh nhân không điều trị thay thế thận, có sự khác biệt lớn về mức lọc creatinine, dao động từ 3 đến 169 ml/phút/1,73 m ². Mỗi bệnh nhân được điều trị bằng liệu trình dosacgi chọn lựa của bác sĩ, và 8 mẫu máu cho phân tích PK được thu thập trong khoảng liều lượng vào ngày 3 hoặc 4 của liệu trình điều trị. Mô hình PK tuyến tính với hai ngăn cho CMS và một ngăn cho colistin hình thành mô tả tốt nhất dữ liệu. Các yếu tố tham số bao gồm mức lọc creatinine đối với tổng độ thanh thải CMS và colistin, cũng như trọng lượng cơ thể đối với thể tích trung tâm của CMS. Các ước lượng tham số do mô hình cung cấp được sử dụng để đưa ra các gợi ý về cách khởi đầu và duy trì liều lượng cho các loại bệnh nhân khác nhau, bao gồm cả những người chạy thận nhân tạo và điều trị thay thế thận liên tục. Dựa trên hiểu biết hiện tại của chúng tôi về quan hệ PK và dược động lực của colistin, colistin có thể được sử dụng hiệu quả nhất như một phần của một liệu pháp kết hợp rất tích cực, đặc biệt là cho bệnh nhân có chức năng thận từ trung bình đến tốt và/hoặc cho các vi sinh vật có MIC ≥1,0 mg/lít.

Tóm tắt: Itraconazole (R 51211) là nguyên mẫu của một nhóm thuốc chống nấm triazole có tính chất ưa mỡ cao. Tính chất này quyết định phần lớn dược động học của itraconazole và làm nó khác biệt so với thuốc chống nấm triazole ưa nước fluconazole.

Dược động học của itraconazole ở người được đặc trưng bởi sự hấp thu qua đường uống tốt, phân bố rộng khắp trong mô với nồng độ mô cao gấp nhiều lần trong huyết tương, thời gian bán hủy bài tiết tương đối dài khoảng một ngày và sự chuyển hóa thành một số lượng lớn các chất chuyển hóa. Một trong số đó, hydroxy-itraconazole, có hoạt động chống nấm và giải thích tại sao mức nồng độ chống nấm trong huyết tương, khi đo bằng phương pháp sinh học, cao gấp khoảng ba lần so với mức nồng độ itraconazole đo bằng phương pháp HPLC đặc hiệu.

Các nghiên cứu phân bố đã chỉ ra rằng các mức độ hoạt động điều trị của itraconazole được duy trì lâu hơn nhiều trong một số mô nhiễm bệnh so với trong huyết tương. Ví dụ, mức độ hoạt động tồn tại trong bốn ngày ở biểu mô âm đạo sau khi điều trị một ngày và trong ba tuần ở lớp bì của da sau khi ngừng điều trị. Khác với fluconazole, itraconazole không can thiệp vào các enzym chuyển hóa thuốc ở động vật có vú, giảm thiểu nguy cơ tương tác với các thuốc được dùng đồng thời. Những tính chất dược động học này có thể góp phần vào hiệu quả và an toàn cao của itraconazole đối với bệnh nhân mắc các nhiễm trùng do nấm khác nhau. Các dạng bào chế mới đang được khám phá để mở rộng phạm vi ứng dụng của itraconazole cho liệu pháp tiêm tĩnh mạch và đường uống ở bệnh nhân mắc chứng kém hấp thu.

Dược động học của itraconazole, một tác nhân chống nấm hệ thống phổ rộng hiệu quả qua đường uống, đã được đánh giá trên năm tình nguyện viên nam khỏe mạnh. Mỗi đối tượng được nghiên cứu vào ngày 1 và 15 với các liều lượng như sau: 100 mg một lần mỗi ngày (chế độ A), 200 mg một lần mỗi ngày (chế độ B), và 200 mg hai lần mỗi ngày (chế độ C). Vào mỗi ngày nghiên cứu, itraconazole được sử dụng cùng một bữa ăn chuẩn hóa. Mẫu huyết tương được thu thập trong vòng 72 giờ sau liều, và mẫu nước tiểu trong 24 giờ được lấy. Vào ngày 1 của chế độ C, mẫu huyết tương được thu thập sau liều thứ hai. Mẫu được phân tích định lượng itraconazole bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu suất cao đảo ngược, nhạy bén. Đã quan sát thấy sự thay đổi lớn giữa các đối tượng trong nồng độ itraconazole trong huyết tương so với thời gian nghiên cứu. Hấp thu có vẻ chậm, với nồng độ đỉnh trung bình của itraconazole trong huyết tương vào ngày 1 là 110 ng/ml sau 2,8 giờ (chế độ A), 272 ng/ml sau 3,0 giờ (chế độ B), và 553 ng/ml sau 3,4 giờ (chế độ C). Nồng độ đỉnh trung bình của itraconazole trong huyết tương vào ngày 15 là 412 ng/ml sau 3,0 giờ (chế độ A), 1.070 ng/ml sau 4,4 giờ (chế độ B), và 1.980 ng/ml sau 6,0 giờ (chế độ C). Trạng thái ổn định đã đạt được vào ngày 13. Thời gian bán thải tương ứng vào ngày 1 và 15 là 15 và 34 giờ (chế độ A), 20,7, và 36,5 giờ (chế độ B), và 25 và 41,7 giờ (chế độ C), tương ứng. Diện tích dưới đường cong nồng độ huyết tương so với thời gian (0 đến vô cùng) vào ngày 1 là 1.320 (chế độ A), 4.160 (chế độ B), và 12.600 ng.h/ml (chế độ C). Ngoại trừ một bệnh nhân vào ngày 15 của chế độ C, itraconazole không được phát hiện trong nước tiểu. Tất cả dữ liệu hỗ trợ cho hành vi dược động học phụ thuộc liều của itraconazole.

Midazolam là một dẫn xuất của 1,4-benzodiazepin với cấu trúc hóa học độc đáo: tùy thuộc vào pH môi trường, thuốc có thể tạo ra muối dễ tan trong nước (pH < 4) hoặc tồn tại ở dạng vòng diazepin ưu béo (pH > 4). Tính chất này góp phần vào sự khởi phát nhanh chóng của tác dụng và sự dung nạp tốt tại vị trí cục bộ sau khi tiêm parenteral. Sau khi uống và tiêm parenteral, midazolam có tốc độ hấp thu nhanh và được bài tiết nhanh chóng, với thời gian bán thải chỉ khoảng 2 giờ. Có một mối quan hệ hợp lý giữa nồng độ trong huyết tương và tác dụng lâm sàng, điều này cho thấy một phản ứng nhanh nhưng ngắn. Như một thuốc an thần, midazolam chủ yếu được chỉ định cho bệnh nhân mất ngủ gặp khó khăn trong việc ngủ hoặc có mô hình giấc ngủ bất thường trong phần đầu của đêm. Không có hiệu ứng "nỡ người" rõ rệt vào sáng hôm sau. Trong gây mê, midazolam tỏ ra là một thuốc an thần, giảm lo âu và tiềm ẩn khả năng gây mê ngắn sau khi dùng thuốc qua đường uống và tiêm parenteral. Tuy nhiên, trong phẫu thuật nhỏ, sự khởi phát chậm, không dự đoán được và thời gian tác dụng thay đổi, so với thiopental, có thể cản trở việc sử dụng thường xuyên của thuốc này như một chất khởi phát, đặc biệt ở bệnh nhân trẻ, không có sự sẵn sàng mạnh mẽ. Trong phẫu thuật lớn, midazolam là một lựa chọn thay thế cho thiopental để khởi đầu gây mê dù thời gian khởi phát chậm, thay đổi. Các lợi điểm của midazolam bao gồm sự ổn định tim mạch tốt, ức chế hô hấp thoáng qua và nhẹ, tần suất kích ứng tĩnh mạch thấp, tạo ra amnesia trước và ngắn hơn so với các benzodiazepine khác.

Nền tảng: Mục tiêu của nghiên cứu này là mô tả dược động học propacetamol ở trẻ em nhằm dự đoán nồng độ sau khi sử dụng liều propacetamol chuẩn 30 mg·kg⁻¹ (15 mg·kg⁻¹ paracetamol) sau 6 giờ.

Phương pháp: Một phân tích dược động học dân số về các hồ sơ thời gian-nồng độ paracetamol (846 quan sát) từ 144 trẻ em [tuổi hậu thai (PCA) 27 tuần–14 năm] đã được thực hiện bằng cách sử dụng các mô hình hiệu ứng hỗn hợp phi tuyến (nonmem). Các dữ liệu này được lấy từ bảy nghiên cứu riêng biệt liên quan đến trẻ em được tiêm tĩnh mạch propacetamol. Các hồ sơ thời gian-nồng độ (503 quan sát) từ 86 trẻ em nữa (PCA: 37 tuần–14 năm) được cho uống paracetamol dạng siro cũng được đưa vào phân tích để đánh giá sự sinh khả dụng tương đối của propacetamol tiêm tĩnh mạch.

Kết quả: Mô hình phân bố tuyến tính ba khoang (kho dự trữ, trung tâm và ngoại vi) phù hợp với dữ liệu tốt hơn so với mô hình hai khoang (kho dự trữ và trung tâm). Các ước tính tham số dân số (biến dị giữa các cá thể, %) là thể tích trung tâm (V₂/F_oral) 24 (55%) l · 70 kg⁻¹, thể tích phân phối ngoại vi (V₃/F_oral) 30 (32%) l · 70 kg⁻¹, độ thanh thải (CL/F_oral) 16 (40%) l · h⁻¹ · 70 kg⁻¹ và độ thanh thải giữa các khoang (Q/F_oral) 55 (116%) l · h⁻¹ · 70 kg⁻¹. Độ thanh thải tăng từ 27 tuần PCA (1.87 l·h⁻¹ 70 kg⁻¹) và đạt 84% giá trị trưởng thành vào 1 năm tuổi (chuẩn hóa cho một người 70 kg bằng các mô hình 'mũi' đa hình tất cả). Thể tích phân phối ngoại vi giảm từ 27 tuần PCA (45.0 l·70 kg⁻¹) và đạt 110% giá trị trưởng thành vào 6 tháng tuổi. Thể tích phân phối trung tâm và độ thanh thải giữa các khoang không thay đổi theo tuổi. Độ biến thiên giữa các lần đối với thể tích phân phối ngoại vi (V₃/F_oral) và độ thanh thải (CL/F_oral) lần lượt là 18.5 và 19.3%. Một hằng số tỷ lệ đại diện cho sự thủy phân của propacetamol thành paracetamol (K_a 96 h⁻¹) có liên quan đến kích thước, nhưng không liên quan đến tuổi tác. Sự sinh khả dụng tương đối của propacetamol tiêm tĩnh mạch so với siro uống là 0.5.

Kết luận: Nồng độ paracetamol trung bình trong huyết tương 10 mg·l⁻¹ đạt được ở trẻ em từ 2–15 tuổi được cho liều chuẩn propacetamol 30 mg·kg⁻¹ sau 6 giờ. Nồng độ này trong khoang tác dụng liên quan đến giảm đau 2.6/10 sau khi cắt amidan và cung cấp giảm đau thỏa đáng cho đau nhẹ đến vừa. Độ thanh thải giảm ở trẻ em dưới 1 tuổi và nồng độ mục tiêu 10 mg·l⁻¹ có thể đạt được bằng cách điều chỉnh liều chuẩn này dựa trên độ thanh thải dự đoán ở nhóm tuổi trẻ hơn này.