Dược động học là gì? Các công bố khoa học về Dược động học

Để hoạt động hiệu quả như một loại thuốc, một phân tử mạnh mẽ phải tiếp cận mục tiêu trong cơ thể với nồng độ đủ lớn, và duy trì ở đó dưới dạng sinh học hoạt động trong một khoảng thời gian đủ lâu để các sự kiện sinh học dự kiến diễn ra. Quá trình phát triển thuốc bao gồm việc đánh giá sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và bài tiết (ADME) ngày càng sớm hơn trong quy trình khám phá, tại một giai đoạn mà các hợp chất được xem xét là rất nhiều nhưng khả năng tiếp cận các mẫu vật lý còn hạn chế. Trong bối cảnh đó, các mô hình máy tính trở thành những lựa chọn hợp lệ cho các thí nghiệm. Tại đây, chúng tôi giới thiệu công cụ web SwissADME mới, cung cấp quyền truy cập miễn phí vào một tập hợp các mô hình dự đoán nhanh nhưng mạnh mẽ về các tính chất lý hóa, dược động học, tính thân thuốc và sự thân thiện của hóa học dược phẩm, trong số đó có các phương pháp nội bộ chuyên môn như BOILED-Egg, iLOGP và Bioavailability Radar. Việc nhập liệu và diễn giải dễ dàng, hiệu quả được đảm bảo nhờ vào giao diện thân thiện với người dùng thông qua trang web không cần đăng nhập http://www.swissadme.ch. Các chuyên gia, nhưng cũng cả những người không phải là chuyên gia trong lĩnh vực thông tin hóa học hoặc hóa học tính toán, có thể nhanh chóng dự đoán các tham số quan trọng cho một tập hợp các phân tử nhằm hỗ trợ nỗ lực khám phá thuốc của họ.

Một phương pháp sinh lý học đã được phát triển, nhận ra rằng dòng máu qua gan, hoạt động của quá trình loại bỏ tổng thể (độ thanh thải nội tại), sự gắn kết thuốc trong máu và cấu trúc giải phẫu của tuần hoàn gan là những yếu tố sinh học chính quyết định đến việc làm sạch thuốc trong gan. Phương pháp này cho phép dự đoán định lượng cả mối quan hệ nồng độ/thời gian thuốc tự do và tổng nồng độ thuốc trong máu sau khi tiêm tĩnh mạch và uống, cũng như bất kỳ thay đổi nào có thể xảy ra do sự thay đổi của các tham số sinh học nói trên. Những xem xét này đã dẫn đến một phân loại sự chuyển hóa của thuốc dựa trên tỷ lệ loại bỏ ở gan. Phân loại đề xuất này cho phép dự đoán và diễn giải các tác động của sự khác biệt cá nhân trong hoạt động chuyển hóa thuốc, đường sử dụng, tương tác dược động học và trạng thái bệnh tật lên sự loại bỏ thuốc ở gan.

Mặc dù chưa có nghiên cứu ngẫu nhiên nào chứng minh được tác động tích cực của việc theo dõi thuốc điều trị (TDM) đến kết quả lâm sàng trong bệnh động kinh, nhưng các bằng chứng từ những nghiên cứu không ngẫu nhiên và kinh nghiệm lâm sàng hàng ngày cho thấy việc đo nồng độ huyết thanh của các loại thuốc chống động kinh thế hệ cũ và mới (AEDs) có thể đóng vai trò quý giá trong việc hướng dẫn quản lý bệnh nhân, miễn là các nồng độ này được đo với chỉ định rõ ràng và được diễn giải một cách phê phán, xem xét trong bối cảnh lâm sàng toàn diện. Những tình huống mà việc đo AED thường có lợi bao gồm (1) khi một người đã đạt được kết quả lâm sàng mong muốn, để xác định nồng độ điều trị cá nhân có thể được sử dụng cho những lần kiểm tra sau này nhằm đánh giá các nguyên nhân tiềm năng gây ra sự thay đổi trong phản ứng với thuốc; (2) hỗ trợ trong việc chẩn đoán độc tính lâm sàng; (3) đánh giá sự tuân thủ, đặc biệt là ở các bệnh nhân có cơn động kinh không kiểm soát hoặc cơn động kinh thoáng qua; (4) hướng dẫn điều chỉnh liều trong những tình huống liên quan đến sự thay đổi lớn trong dược động học (ví dụ, trẻ em, người cao tuổi, bệnh nhân có bệnh kèm theo, thay đổi trong công thức thuốc); (5) khi dự đoán một sự thay đổi dược động học có khả năng quan trọng (ví dụ, trong thai kỳ, hoặc khi một loại thuốc tương tác được thêm vào hoặc loại bỏ); (6) hướng dẫn điều chỉnh liều cho các AED có dược động học phụ thuộc liều, đặc biệt là phenytoin.

Trong bối cảnh ngày càng xuất hiện nhiều tác nhân vi khuẩn Gram âm kháng đa kháng sinh và sự thiếu hụt các thuốc mới để điều trị các nhiễm trùng này, colistin (được sử dụng dưới dạng tiền dược không hoạt động là colistin methanesulfonate [CMS]) đã nổi lên như một lựa chọn điều trị, đặc biệt cho các bệnh nhân nặng. Có rất ít dữ liệu dược động học (PK) sẵn có để hướng dẫn liều lượng cho bệnh nhân nặng, bao gồm cả những bệnh nhân đang điều trị thay thế thận. Trong một nghiên cứu đang tiến hành phát triển mô hình PK dân số cho CMS và colistin, đến nay đã có 105 bệnh nhân được nghiên cứu; bao gồm 12 bệnh nhân chạy thận nhân tạo và 4 bệnh nhân đang điều trị thay thế thận liên tục. Đối với các bệnh nhân không điều trị thay thế thận, có sự khác biệt lớn về mức lọc creatinine, dao động từ 3 đến 169 ml/phút/1,73 m ². Mỗi bệnh nhân được điều trị bằng liệu trình dosacgi chọn lựa của bác sĩ, và 8 mẫu máu cho phân tích PK được thu thập trong khoảng liều lượng vào ngày 3 hoặc 4 của liệu trình điều trị. Mô hình PK tuyến tính với hai ngăn cho CMS và một ngăn cho colistin hình thành mô tả tốt nhất dữ liệu. Các yếu tố tham số bao gồm mức lọc creatinine đối với tổng độ thanh thải CMS và colistin, cũng như trọng lượng cơ thể đối với thể tích trung tâm của CMS. Các ước lượng tham số do mô hình cung cấp được sử dụng để đưa ra các gợi ý về cách khởi đầu và duy trì liều lượng cho các loại bệnh nhân khác nhau, bao gồm cả những người chạy thận nhân tạo và điều trị thay thế thận liên tục. Dựa trên hiểu biết hiện tại của chúng tôi về quan hệ PK và dược động lực của colistin, colistin có thể được sử dụng hiệu quả nhất như một phần của một liệu pháp kết hợp rất tích cực, đặc biệt là cho bệnh nhân có chức năng thận từ trung bình đến tốt và/hoặc cho các vi sinh vật có MIC ≥1,0 mg/lít.

Tóm tắt: Itraconazole (R 51211) là nguyên mẫu của một nhóm thuốc chống nấm triazole có tính chất ưa mỡ cao. Tính chất này quyết định phần lớn dược động học của itraconazole và làm nó khác biệt so với thuốc chống nấm triazole ưa nước fluconazole.

Dược động học của itraconazole ở người được đặc trưng bởi sự hấp thu qua đường uống tốt, phân bố rộng khắp trong mô với nồng độ mô cao gấp nhiều lần trong huyết tương, thời gian bán hủy bài tiết tương đối dài khoảng một ngày và sự chuyển hóa thành một số lượng lớn các chất chuyển hóa. Một trong số đó, hydroxy-itraconazole, có hoạt động chống nấm và giải thích tại sao mức nồng độ chống nấm trong huyết tương, khi đo bằng phương pháp sinh học, cao gấp khoảng ba lần so với mức nồng độ itraconazole đo bằng phương pháp HPLC đặc hiệu.

Các nghiên cứu phân bố đã chỉ ra rằng các mức độ hoạt động điều trị của itraconazole được duy trì lâu hơn nhiều trong một số mô nhiễm bệnh so với trong huyết tương. Ví dụ, mức độ hoạt động tồn tại trong bốn ngày ở biểu mô âm đạo sau khi điều trị một ngày và trong ba tuần ở lớp bì của da sau khi ngừng điều trị. Khác với fluconazole, itraconazole không can thiệp vào các enzym chuyển hóa thuốc ở động vật có vú, giảm thiểu nguy cơ tương tác với các thuốc được dùng đồng thời. Những tính chất dược động học này có thể góp phần vào hiệu quả và an toàn cao của itraconazole đối với bệnh nhân mắc các nhiễm trùng do nấm khác nhau. Các dạng bào chế mới đang được khám phá để mở rộng phạm vi ứng dụng của itraconazole cho liệu pháp tiêm tĩnh mạch và đường uống ở bệnh nhân mắc chứng kém hấp thu.

Mục tiêu nghiên cứu. Xác định dược động học và dược lực học của Argatroban ở người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân có rối loạn chức năng gan hoặc thận.

Thiết kế. Nghiên cứu tiềm năng, mở, (nghiên cứu 1 và 3); nghiên cứu tiềm năng, mở, nhóm song song (nghiên cứu 2).

Cài đặt. Hai trung tâm nghiên cứu và một phòng khám nội trú.

Đối tượng. Nghiên cứu 1, tình nguyện viên khỏe mạnh; nghiên cứu 2, tình nguyện viên khỏe mạnh và tình nguyện viên có bệnh gan; nghiên cứu 3, tình nguyện viên có chức năng thận bình thường đến suy thận nặng được phân loại thành một trong bốn nhóm dựa trên độ thanh thải creatinin.

Can thiệp. Nghiên cứu 1, bolus Argatroban 125-μg/kg sau đó là truyền liên tục 2.5 μg/kg/phút trong 4 giờ; nghiên cứu 2, truyền tĩnh mạch trong 4 giờ với liều 2.5 μg/kg/phút (1.25 μg/kg/phút cho một bệnh nhân có rối loạn chức năng gan); nghiên cứu 3, truyền tĩnh mạch liên tục 5-μg/kg/phút trong 4 giờ.

Đo lường và Kết quả chính. Mẫu máu được thu thập để đánh giá nồng độ Argatroban trong huyết tương, thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa (aPTT) trong huyết tương, và thời gian đông máu trong toàn bộ máu (ACT). Nghiên cứu 1: hồ sơ dược động học được mô tả tốt bằng một mô hình hai khoang với loại bỏ bậc nhất; phản ứng hiệu ứng và nồng độ Argatroban trong huyết tương có sự tương quan tốt. Giá trị độ thanh thải trung bình ± SD, thể tích phân bố trạng thái ổn định và thời gian bán hủy (40 tình nguyện viên khỏe mạnh) lần lượt là 4.7 ± 1.1 ml/phút/kg, 179.5 ± 33.0 ml/kg, và 46.2 ± 10.2 phút. Chỉ có tác động của tuổi tác hoặc giới tính là độ thanh thải ở nam giới cao tuổi thấp hơn khoảng 20% so với nữ giới cao tuổi, điều này không dẫn đến sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng hoặc thống kê trong phản ứng dược lực học. Nghiên cứu 2: ở bệnh nhân có rối loạn chức năng gan, diện tích dưới đường cong nồng độ so với thời gian (AUC) từ thời điểm ban đầu (t₀) đến nồng độ đo được cuối cùng, AUC từ t₀ đến vô cùng, nồng độ tối đa và thời gian bán hủy của Argatroban đều tăng từ khoảng 2- đến 3 lần; độ thanh thải là một phần tư so với những tình nguyện viên khỏe mạnh. Đối với aPTT và ACT, AUC theo thời gian cho hiệu ứng trung bình và hiệu ứng tối đa trung bình cao hơn ở những tình nguyện viên này. Nghiên cứu 3: không phát hiện sự khác biệt đáng kể. Tất cả bốn nhóm đều có hồ sơ phản ứng dễ dự đoán theo thời gian.

Kết luận. Argatroban nên dễ dàng được theo dõi và kiểm soát, với ít khả năng bị liều dưới hoặc liều quá, bất kể độ tuổi, giới tính, hay chức năng thận. Tuy nhiên, cần có biện pháp thận trọng trong việc sử dụng liều ở bệnh nhân có rối loạn chức năng gan.

Dược động học của itraconazole, một tác nhân chống nấm hệ thống phổ rộng hiệu quả qua đường uống, đã được đánh giá trên năm tình nguyện viên nam khỏe mạnh. Mỗi đối tượng được nghiên cứu vào ngày 1 và 15 với các liều lượng như sau: 100 mg một lần mỗi ngày (chế độ A), 200 mg một lần mỗi ngày (chế độ B), và 200 mg hai lần mỗi ngày (chế độ C). Vào mỗi ngày nghiên cứu, itraconazole được sử dụng cùng một bữa ăn chuẩn hóa. Mẫu huyết tương được thu thập trong vòng 72 giờ sau liều, và mẫu nước tiểu trong 24 giờ được lấy. Vào ngày 1 của chế độ C, mẫu huyết tương được thu thập sau liều thứ hai. Mẫu được phân tích định lượng itraconazole bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu suất cao đảo ngược, nhạy bén. Đã quan sát thấy sự thay đổi lớn giữa các đối tượng trong nồng độ itraconazole trong huyết tương so với thời gian nghiên cứu. Hấp thu có vẻ chậm, với nồng độ đỉnh trung bình của itraconazole trong huyết tương vào ngày 1 là 110 ng/ml sau 2,8 giờ (chế độ A), 272 ng/ml sau 3,0 giờ (chế độ B), và 553 ng/ml sau 3,4 giờ (chế độ C). Nồng độ đỉnh trung bình của itraconazole trong huyết tương vào ngày 15 là 412 ng/ml sau 3,0 giờ (chế độ A), 1.070 ng/ml sau 4,4 giờ (chế độ B), và 1.980 ng/ml sau 6,0 giờ (chế độ C). Trạng thái ổn định đã đạt được vào ngày 13. Thời gian bán thải tương ứng vào ngày 1 và 15 là 15 và 34 giờ (chế độ A), 20,7, và 36,5 giờ (chế độ B), và 25 và 41,7 giờ (chế độ C), tương ứng. Diện tích dưới đường cong nồng độ huyết tương so với thời gian (0 đến vô cùng) vào ngày 1 là 1.320 (chế độ A), 4.160 (chế độ B), và 12.600 ng.h/ml (chế độ C). Ngoại trừ một bệnh nhân vào ngày 15 của chế độ C, itraconazole không được phát hiện trong nước tiểu. Tất cả dữ liệu hỗ trợ cho hành vi dược động học phụ thuộc liều của itraconazole.